技术前沿｜冻干过程中微塌陷怎么样影响冻干产品的强度？

  ，以确保一个安全和稳健的循环，并减少产品冷冻干燥后出现的有害缺陷的风险。缺陷可能包括但不限于产品内的物理塌陷或微塌陷、活性丧失和高水分含量。微塌陷程度是最具挑战性的量化缺陷之一，许多配方由于药物活性丧失而在*个周期失效。

  例如，甘露醇经常用于配方中，它具有较高的关键温度，可以掩盖具有明显较低关键温度的产品的塌陷。葡萄糖的关键温度在-41℃

  然而，由于甘露醇的膨胀性，该混合物尽管有几率存在结构缺陷，但一旦冷冻干燥，就拥有非常良好的外观。在保持甘露醇浓度不变的同时，能够最终靠改变葡萄糖的浓度来确定微塌陷的程度和饼状结构的影响。通常，由于高温，用来冷冻干燥这种溶液的循环不会使葡萄糖足够冷冻干燥，因此可能会发生塌陷。相反，甘露醇会干燥足够的量来保持蛋糕的结构。然而，

  由此产生的，看似不明显的微观的塌陷，会影响复水性，以及药物本身的稳定性和活性。

  所示的方法冷冻干燥。预冻让所有的样品被冷冻，使晶体尺寸增加，样品进入下一个阶段干燥。

  在干燥阶段，压力降低，使冰升华，干燥产品。所有样品都放置在冻干机的同一个托盘上，以控制干燥过程中的可见变量。

  上使用相同的一组参数做多元化的分析 ，通过用户友好的软件设计，参数很容易设置，并可以更改以适应任何要求。参数设置情况见表

  5mm以内。Seek阶段找到蛋糕的顶部，一旦感觉到力，Compress阶段开始，然后记录施加在蛋糕上的力。

  灰色)和配方3 (蓝色)。配方2的杨氏模量为0.473 kPa，*应力为7 kPa；●配方3

  （灰色）有一个更高的*应力，实际上线%左右，杨氏模量为0.017 kPa，*应力为2.660 kPa，是所有被分析的蛋糕中最弱的。图

  葡萄糖样品溶液中的葡萄糖浓度越高，蛋糕的强度就越弱。传统的甘露醇被用作赋形剂，已知它对许多配方的关键温度有积极 的影响。然而，这可能掩盖了一个配方可能具有的一些关键温度。葡萄糖的塌陷温度为

  ，当甘露醇冻干时，塌陷在甘露醇支架上。这种蛋糕看上去很结实， 眼见的外观良好，但当用扫描电镜或类似的技术分析时 ，晶格看起来更“湿润”，孔隙更宽。当用MicroPress分析时，增加葡萄糖浓度对材料强度的影响是很明显的。蛋糕内的葡萄糖越多，物质强度就会减弱。当使用冷冻干燥显微镜(FDM)

  进行分析时，发现样品往往只显示甘露醇的结晶和熔化，而甘露醇有着强大的外部结构，掩盖了葡萄糖的玻璃化转变。关键温度分析只揭示了甘露醇的熔化，因此当产品冻干保持样品在-10℃以下，葡萄糖在主体材料中塌陷。因此， 由于葡萄糖的关键温度较低，甘露醇通常能够在标准的初级干燥条件下很好地干燥，而葡萄糖则不能。此外，当配方中的葡萄糖浓度增加时，蛋糕内的微塌陷程度增加，由此产生较弱的蛋糕。在储存或运送过程中，有微塌陷的材料更容易损坏或减少活性成分。

  传统上，冻干样品的质量是由一些定性技术来确定的，包括；视觉评估，复水时间，与参考文献相比的外在强度，水分含量。然而，这是一种主观的分析，数据的质量可能取决于操作者的经验。Biopharma公司开发了这种压痕技术 ，并将其应用于冻干蛋糕，以减少主观性，并提供冻干产品的定性数据，以确定样品中是不是真的存在产品缺陷。

  配方中每个成分的关键温度与配方的整体关键温度同样重要，冻干产品在一个看似安全的温度会导致弱蛋糕由于冻干期间结构减弱和微塌陷影响蛋糕的强度。

  可以用来测试得到的蛋糕的物理特性，以及它们是否在整体强度的所需参数范围内。在MicroPress

  费休法测试水分含量， 若需要玻璃化转变温度或熔点温度也能够正常的使用mDSC来测试。一旦确定了冻干样品的初始曲线，能改变配方，增加其它辅料，这可能会影响冻干蛋糕强度。如表4所示，增加材料的浓度并不一定会增加蛋糕的强度。因此，如果在运送过程中发现蛋糕破裂或破碎的问题，则应进行轻微的改变，或包含或排除一种或多种辅料可能是有益的。